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26 Luglio 2022

Problemi di biodisponibilità e velocità di dissoluzione: controlliamo dimensioni, forma e area superficiale delle particelle!

Introduzione

Le proprietà di dissoluzione di un farmaco in forma farmaceutica solida, come una compressa o una capsula, sono importanti per la sua biodisponibilità ed efficacia terapeutica. Quando si somministra un principio attivo per via orale, questo deve prima dissolversi nei fluidi gastrointestinali prima di poter attraversare le membrane del tratto gastrointestinale e raggiungere la circolazione sistemica. Una scarsa solubilità e una bassa permeabilità sono gli ostacoli più frequenti alla biodisponibilità orale dei farmaci.

La solubilità della forma solida impatta direttamente la concentrazione del farmaco nella circolazione sistemica, e quindi influenza la risposta farmacologica nei pazienti. La solubilità di un farmaco è definita come la concentrazione massima di una sostanza che può essere completamente disciolta in un determinato solvente a determinate temperatura e pressione. La solubilità di un farmaco in forma solida è direttamente legata alle dimensioni delle particelle e all'area superficiale. Quando le particelle diventano più piccole, le particelle di farmaco hanno una maggiore interazione con il solvente grazie al loro strato di diffusione più sottile e la loro maggiore area superficiale. La riduzione delle dimensioni delle particelle appare quindi spesso come il primo e più semplice modo per aumentare il tasso di dissoluzione del farmaco.

Caso di studio

Alfatestlab è stato recentemente incaricato da un suo cliente di analizzare 3 lotti di un principio attivo (API) per determinare il motivo per cui la velocità di dissoluzione di uno di uno dei lotti di produzione fosse cambiata anche se prodotto con lo stesso identico processo.

Per caratterizzare completamente i lotti di API è stata eseguita una combinazione di test: analisi delle dimensioni e della forma delle particelle e analisi dell'area superficiale BET.

Risultati e discussione

Le distribuzioni granulometriche basate sul volume delle particelle (Figura 1) rivelano chiare differenze i tra i lotti: i campioni 002 e 003 mostrano una distribuzione dimensionale più polidispersa e un valore Dv10 più basso (Tabella 1), dovuto a una popolazione di particelle fini inferiori a 10 µm, molto meno rappresentate nel lotto 001.

Figure 1 – Distribuzioni dimensionali delle particelle in base al volume dei 3 campioni

Le distribuzioni dimensionali basate sul numero di particelle (Figura 2) confermano che il lotto 001 ha meno particelle fini rispetto agli altri lotti (Tabella 1). Questi risultati sono in accordo con i test di dissoluzione che hanno evidenziato una minore solubilità del campione 001 rispetto ai campioni 002 e 003.

Figure 2 – Distribuzioni dimensionali delle particelle in base al numero dei 3 campioni

Table 1. Dimensione delle particelle in numero e volume, area superficiale BET e circolarità HS dei 3 lotti analizzati

Le differenze tra i lotti sono state osservate anche misurando l'area superficiale BET: i lotti 002 e 003, con il tasso di dissoluzione desiderato, sono risultati avere un'area superficiale BET più grande, circa 2 m2/g, rispetto al lotto 001, che mostra un'area superficiale BET di 0,3 m2/g. Come previsto, l'area superficiale specifica è risultata aumentare al diminuire delle dimensioni delle particelle dell'API, con conseguente aumento del tasso di dissoluzione.

Infine, è stata caratterizzata la forma delle particelle. Il confronto delle distribuzioni morfologiche non ha mostrato differenze significative, confermando che il processo di produzione non ha subito cambiamenti che hanno influenzato la forma delle particelle. A titolo di esempio, la distribuzione della circolarità HS in numero è mostrata nella Figura 3, a conferma dell'assenza di differenze significative di forma tra i campioni.

Figure 3 – Distribuzioni di circolarità HS su base numerica dei 3 campioni

Conclusioni

Questo studio ha rivelato che la distribuzione dimensionale delle particelle e quindi l'area superficiale sono responsabili dei diversi comportamenti di dissoluzione tra i 3 lotti dello stesso API. Il processo non ha influenzato la forma delle particelle, che hanno mostrato una circolarità abbastanza simile in tutti e 3 i lotti.

Tecniche analitiche e strumentazione

  • Dimensione e forma delle particelle: imaging automatizzato delle particelle / Morphologi 4-ID di Malvern Panalytical
  • Area superficiale specifica: fisisorbimento dei gas / 3FLEX di Micromeritics

 


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