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26 Juillet 2022

Problèmes de biodisponibilité et de vitesse de dissolution : vérifiez la taille, la forme et l’aire spécifique des particules!

Introduction

La dissolution d'un médicament à partir d'une forme galénique solide, comme un comprimé ou une capsule, est importante pour sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique. Lorsqu'un principe actif est administré par voie orale, il doit d'abord se dissoudre dans les fluides gastro-intestinaux avant de pouvoir ensuite traverser les membranes du tractus gastro-intestinal pour atteindre la circulation systémique. Une mauvaise solubilité et une faible perméabilité sont les obstacles les plus fréquents à la biodisponibilité orale des médicaments.

La solubilité d'un médicament sous forme solide impacte directement la concentration souhaitée du principe actif dans la circulation systémique, et donc la réponse pharmacologique chez le patient. La solubilité d'un médicament est définie comme la concentration maximale qui peut être complètement dissoute dans un solvant donné à un certain niveau de température et de pression. La solubilité d'un médicament est directement liée à la taille et à la surface spécifique de ses particules. Lorsque les particules deviennent plus petites, elles ont une plus grande interaction avec le solvant grâce à une couche de diffusion plus mince et leur surface spécifique accrue. En fait, la réduction de la taille des particules apparaît souvent comme le premier moyen, et le plus simple, d'améliorer le taux de dissolution des médicaments.

Étude de cas

Alfatestlab a récemment été sollicité par l'un de ses clients pour analyser 3 lots d'un principe actif (API) afin de déterminer pourquoi le taux de dissolution de l'un d'entre eux avait changé alors qu'il était produit avec le même procédé.

Pour caractériser de manière approfondie les lots d'API, une combinaison de 3 tests a été utilisée: analyse de la taille et de la forme des particules et analyse de la surface BET.

Résultats et discussion

Les distributions granulométriques basées sur le volume (Figure 1) révèlent de nettes différences de taille entre les lots : les échantillons 002 et 003 présentent une distribution plus polydisperse et une valeur de Dv10 la plus faible (Tableau 1), en raison de la population de fines particules inférieures à 10 µm, beaucoup moins représentée dans le lot 001.

Figure 1 – Distribution de la taille des particules en fonction du volume des particules pour les 3 échantillons

Tableau 1. Taille des particules en nombre et en volume, surface spécifique BET et circularité HS des 3 lots analysés.

Les distributions granulométriques basées sur le nombre de particules (Figure 2) confirment que le lot 001 comporte moins de particules fines que les autres échantillons (Tableau 1). Ces résultats sont en accord avec les tests de dissolution qui ont mis en évidence une solubilité plus faible de l'échantillon 001 par rapport aux échantillons 002 et 003.

Figure 2 – Distribution de la taille des particules en fonction du nombre des particules pour les 3 échantillons

Des différences entre les lots ont également été observées en mesurant la surface spécifique BET : les lots 002 et 003, avec le taux de dissolution souhaité, se sont avérés avoir une surface spécifique BET plus grande d'environ 2 m2/g par rapport au lot 001, qui présente une surface BET de 0,3m2/g. Comme prévu, la surface spécifique a augmenté avec la diminution de la taille des particules de l’API, ce qui a entraîné une augmentation de la vitesse de dissolution.

Enfin, la forme des particules a été caractérisée. La comparaison des distributions morphologiques n'a montré aucune différence significative, ce qui confirme que le procédé de production n'a pas subi de modifications affectant la forme des particules. À titre d'exemple, la distribution de la circularité HS en nombre est présentée dans la figure 3, confirmant l'absence de différence de forme significative entre les échantillons.

Figure 3 – Distributions de la circularité HS basées sur le nombre des particules pour les 3 échantillons

Conclusion

Cette étude a révélé que la distribution de la taille des particules et donc la surface spécifique, étaient responsables des différents comportements de dissolution entre les 3 échantillons. Le procédé n'a pas affecté la forme des particules, celles-ci présentant une circularité assez similaire dans les 3 lots.

Techniques analytiques et instrumentation


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